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De izquierda a derecha: Frances H. Arnold (1956), George P. Smith (1941) y Greg Winter (1951), los tres ganadores del Premio Nobel de Química 2018. Ilustración: Niklas Elmehed. Copyright: Nobel Media AB 2018.

En la últimas dos décadas, al menos la mitad de los trabajos que han sido merecedores del Premio Nobel de Química han sido del campo de la bioquímica, que es el estudio del comportamiento de las sustancias químicas en el desarrollo de la vida.  Ese es el caso del presente año, en el que el Nobel fue otorgado de manera compartida a dos trabajos en evolución dirigida. La mitad del premio (que tiene una componente económica equivalente a un millón de dólares), se entregará a la profesora Frances Arnold, del Instituto Tecnológico de California (CalTech). La otra mitad será dividida entre George Smith, de la Universidad de Missouri Columbia, y Gregory Winter, del Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigaciones Médicas en Reino Unido.

El premio Nobel de Química es uno de los cinco premios Nobel establecidos en el testamento del químico y empresario Alfred Nobel (quien es conocido por la invención de la dinamita), y que son otorgados por realizar contribuciones notables en la química, la física, la literatura, la paz y la  medicina. El primer premio Nobel de Química fue otorgado en 1901, al holandés Jacobus Henricus van't Hoff, por establecer los principios de la estereoquímica y de la cinética química. El bioquímico inglés Frederick Sanger ha sido el único que ha recibido el galardón en química en dos ocasiones (1958, 1980), y una de las cuatro personas que ha gozado de tal privilegio entre las cuales también se incluye a la reconocida física y química Marie Curie, una de las primeras mujeres en ser distinguidas con este galardón, y quien obtuvo el Nobel tanto en química como en física en los años 1903 y 1911, respectivamente.

¿Cuál es la importancia de los trabajos de los profesores Frances Arnold, George Smith y Gregory Winter, que los pone a la altura de van't Hoff, Sanger y Curie?

La evolución dirigida, que es en este contexto distinta del mismo término utilizado en el campo del transhumanismo, es un método que aplica los mismos principios de la evolución con base en la selección natural, descubiertos originalmente por Darwin y Wallace, y ahora con el fin de producir moléculas de interés. Para ponerlo en términos más concretos, en los experimentos realizados por los ganadores del Nobel de Química de este año, la evolución de genes de virus o bacterias, es acelerada, induciendo cambios para reproducir selectivamente moléculas específicas, en especial, enzimas y anticuerpos.

Los genes son (químicamente hablando) segmentos de ADN que almacenan y transmiten la información sobre la síntesis de moléculas que a su vez determinan en última instancia cómo funcionan las células de un organismo. Esto lo logran al “codificar” químicamente la secuencia en que los aminoácidos se deben conectar entre sí, para dar lugar a la formación de las proteínas. Un grupo especializado de proteínas, son los enzimas los cuales actúan como catalizadores (aceleradores) de diferentes reacciones químicas al interior de los organismos. Un ejemplo de un enzima es la hidrolasa, que acelera el proceso en el que una molécula de almidón se parte en pequeñas unidades de carbohidrato, permitiendo, por ejemplo, a nuestro organismo extraer energía de las harinas.

En el trabajo de Frances Arnold, inicialmente publicado en 1993, se aíslan genes codificadores de enzimas de interés. Un ejemplo notable es el enzima que permite la síntesis en medio acuoso (en lugar de hacerlo en medios derivados del petróleo, con un importante impacto ambiental) de análogos del aminoácido triptófano. El triptófano es una materia prima ampliamente utilizada en la industria farmaceútica. La producción de este enzima se hizo usando como plataforma una bacteria marina resistente al calor (Termotoga maritima).

Una vez identificado el enzima que se quiere producir, se aisla un solo gen, o una combinación de fragmentos de varios genes, para formar un gen híbrido, el cual se somete a condiciones que provoquen variaciones (mutaciones).  Estos genes se insertan luego en la bacteria, que es usada como maquinaria biológica para la producción de diferentes versiones “mutadas” del enzima. Los “enzimas mutados” son probados y se seleccionan los más eficientes en catalizar la reacción química que se requiere (por ejemplo la producción de los análogos del triptófano). Los genes de la bacteria que dieron lugar a los enzimas seleccionados, se someten nuevamente al proceso de mutación y se repite el ciclo en varias rondas (iteraciones), hasta encontrar el enzima que catalice de manera más eficiente la transformación química objetivo.

Este es esencialmente el mismo proceso de reproducción selectiva que los humanos hemos venido aplicando durante siglos, para el desarrollo de mejores cultivos vegetales o para el entrecruzamiento de razas en animales (perros, gatos, vacas, etc.); en el caso de la evolución dirigida, sin embargo, el proceso es acelerado en el laboratorio y enfocado sobre enzimas específicas. Con esta misma técnica se han obtenido enzimas con capacidad de remover manchas y que son adicionados en detergentes. En este mismo sentido hay avances prometedores orientados a la producción de biocombustibles.

Por su parte, los ganadores de la otra mitad del Nobel de Química, Smith y Winter, trabajaron con una técnica denominada “presentación sobre fagos”, un sistema en el cual se usan los denominados “virus bacteriofagos” o simplemente “fagos” (es decir, virus que infectan bacterias) para generar nuevas proteínas. Smith alteró las bacterias para obtener proteínas como lo hizo la profesora Arnold, pero de una forma diferente.

En los años 80, Smith observó que los fagos están rodeados de ciertas proteínas en su superficie y que estas podían ser modificadas a través de los genes del virus. Con base en este hallazgo desarrolló la técnica denominada “presentación sobre fagos”, en la cual insertó en el ADN del virus, un gen que codifica para una proteína o péptido (en este caso pequeñas porciones de proteína), y que se inserta entre aquellos que generan proteínas en la superficie. Así, cuando el virus se reproduce, la proteína o el péptido de interés aparecía expuesto en su superficie. Luego insertó este ADN modificado, en una bacteria que de manera natural sirve como hospedero al virus fago. De esta manera, se aprovecha la infección del virus sobre la bacteria para producir muchas copias del virus mutado y por lo tanto del péptido de interés.

Smith logró además “pescar” los péptidos en la superficie del fago, usando como vara de pescar otra molécula, previamente diseñada para unirse selectivamente a él.  Para usar una analogía, es como si un ladrón (el fago) entrará a tu casa (la bacteria) y tomará tus cosas (se reprodujera) sin notar que las dejaste previamente marcadas con tinta (los genes de los péptidos de interés); al salir, las manos del ladrón (la superficie del fago) serían fácilmente identificables por la tinta (péptidos de interés) con la que están manchadas.

Por su parte, Winter acopló el método de presentación de fagos con el método de evolución dirigida antes descrito. En este caso, en lugar de la producción de enzimas con aplicación industrial, se enfocó en la creación de nuevos anticuerpos, los cuales son otro tipo de proteínas encargadas de reconocer y neutralizar amenazas dentro de nuestro cuerpo (una bacteria, una sustancia extraña e incluso el cáncer). Tal como en el trabajo de la profesora Arnold, aquellos virus cuyas fracciones de péptidos se adhieran mejor al anticuerpo objetivo, se reproducen en ciclos de mutación y selección, hasta que se produzca un anticuerpo que se una adecuadamente al antígeno (la sustancia “nociva”) de interés. El primer medicamento que usa este método, fue aprobado en 2002 para el tratamiento de artritis reumatoidea y psoriasis, y actualmente es uno de los más vendidos en el mundo.

Como puede verse, los tres trabajos que comparten el Nobel de Química 2018, nacen de una “lectura” e imitación  de la evolución natural, para producir nuevos compuestos químicos. En los tres casos, el premio llega después de varias décadas de trabajo sistemático y sostenido, y no obstante estamos apenas en los albores de recibir los beneficios de la evolución dirigida para la humanidad, objetivo éste que fue la motivación de Alfred Nobel al establecer el premio.

Una de las novedades más interesantes del premio es cómo la profesora Arnold, entra a hacer parte de la élite de las 51 mujeres ganadoras de Nobel, número que   curiosamente representa menos del 6% del total de personas galardonadas en las cinco categorías durante ya más de un siglo. Esta escasez de mujeres, así como de hombres negros y de minorías étnicas, puede ser en alguna medida un reflejo de la composición de las instituciones académicas que está a su vez permeado por la preponderancia de hombres en los roles de directivos.

Esto muestra que aún hay mucho camino por recorrer desde lo cultural y político, camino que empieza desde la formación de niños y niñas en el hogar, para empoderar a las unas y liberar a los otros del imaginario dominante en la sociedad, de que las damas siguen estando reservadas para la labor de cuidadoras que por supuesto corresponde bien con el instinto natural asociado a la maternidad. En el caso de la profesora Arnold, quien además de su vida académica ha construido una vida familiar y personal, habría que preguntarse qué tan determinante pudo ser el rol de su padre, un reconocido físico nuclear. De cualquier modo, la limitada presencia de mujeres en escenarios de liderazgo y toma de decisiones, es un asunto que no depende solamente de las capacidades de éstas, sino de los determinantes de un entorno históricamente dominado por hombres.