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domingo, 9 de agosto 2020
09/08/2020
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Parkinson y leucemia: dos batallas, un solo frente de acción

Por
Carlos Vélez Pardo*, MSc, DSc (Coordinador) 
Marlene Jiménez-Del-Rio*; MSc, DSc  
Miguel Mendivil-Perez, MSc, DSc  
Angélica Roció Bonilla-Porras, MSc, DSc (c)
Héctor Flavio Ortega-Arellano, MSc, DSc (c)
Diana Quintero-Espinosa, MSc (c)
Cristian Camilo Ruiz-Moreno, MSc (c)

*Profesores Titulares
Grupo de Neurociencias
Instituto de Investigaciones Médicas
Facultad de Medicina
Universidad de Antioquia


 “La verdadera victoria no es la que se consigue en una batalla ganada, sino de cómo aprendemos a levantarnos de las batallas perdidas”, anónimo

Este año se conmemoran los 200 años de la primera descripción de un trastorno neurológico particular titulada “An essay on the Shaking Palsy” realizada por el Dr. James Parkinson en seis individuos (reprinted in J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002; 14(2): 223-236), y que hoy conocemos como la enfermedad de Parkinson (EP). La EP es una entidad neurodegenerativa progresiva con un origen ambiental y genético que no solo afecta la población mundial sino también afecta un número importante de Colombianos, especialmente en el departamento de Antioquia, causada por mutaciones puntuales en el gen de la PARKINA (c.G736A, p.C212Y), y en la cinasa con regiones repetidas ricas en leucina G2019S (por su sigla en inglés LRRK2, leucine-rich repetitive kinase 2). Desafortunadamente, a pesar de varios avances en su investigación, hasta el presente, no existen terapias que prevengan o curen definitivamente esta entidad neuropatológica. Por lo tanto, la investigación mundial se ha centrado en la búsqueda de estrategias terapéuticas para su tratamiento. Consecuente con este objetivo, durante los últimos años, nuestro grupo de investigación ha explorado dos estrategias terapéuticas de aplicación pre-clínica en EP: la aplicación de inhibidores farmacológicos & supresión de los genes/proteínas involucradas en el trastorno neurológico tanto en la PARKINA, como en el LRRK2.  

Con el objetivo de evaluar estas estrategias de tratamiento, se realizaron esfuerzos para la obtención y establecimiento de células nerviosas humanas y un modelo genético parkinsoniano en la mosca Drosophila melanogaster. Como resultado, nuestro grupo de investigación logró por primera vez, aportar un método rápido y eficaz para la obtención de neuronas a partir de  células madre mesénquimas aisladas de cordón umbilical de la región de gelatina de Wharton en solo cinco días. Este proceso “expreso” de obtención neuronal posibilitó la formulación de dos medios de cultivos desarrollados por primera vez por nuestro grupo, conocidos hoy como medio Fast-N-Spheres & medio NeuroForsk. Importantemente, este método de obtención de células nerviosas (CNs) posibilita su aplicación en futuras investigaciones con su uso para trasplantes  neuronales  y para la búsqueda de drogas con uso potencial terapéutico. Consecuente con esta última afirmación, nos propusimos evaluar el efecto del inhibidor específico PF-06447475 (PF-475) de la proteína LRRK2 en células nerviosas como potencial agente terapéutico en la EP. Efectivamente, demostramos que este inhibidor no solo bloqueó la activación de la proteína LRRK2, sino también abolió completamente las especies reactivas de oxigeno (ERO), y revertió significativamente los marcadores y señalización de muerte asociados al efecto toxico inducido por la ROT, un inhibidor especifico del complejo I mitocondrial usado generalmente para generar estrés oxidativo y daño mitocondrial en modelos in vitro e in vivo de la EP, comparados con valores control. Concluimos, por primera vez, que la proteína LRRK2 actúa como un factor que induce muerte neuronal por apoptosis en neuronas expuestas a estrés oxidativo, y que su inhibición farmacológica podría ser una estrategia terapéutica en la EP. 

Con el objetivo de confirmar esta hipótesis, y utilizando la técnica del RNA interferente (RNAi), logramos demostrar que las neuronas dopaminergicas (DAergicas) en la mosca transgénica Drosophila melanogaster Lrrk (TH>Lrrk-RNAi) tratadas o en ausencia del tratamiento con paraquat (PQ), no tenían afectado ni el número de neuronas de los grupos neuronales  DAergicos, ni los niveles de la enzimática tirosina hidroxilasa (TH, un marcador neuronal), ni se alteraba el ciclo de vida, ni su actividad motora cuando se comparaban con moscas control (TH/+). Por el contrario, las mocas transgénicas (TH>Lrrk-RNAi) aumentaron dramáticamente su actividad locomotriz cuando se alimentaron con el inhibidor de la TH alfa-metil-para-tirosina. Importantemente, las moscas transgénicas mostraron índices de oxidación lipídica muy reducidos en ausencia o alimentadas de PQ y el antioxidante minocilina. Tomados en conjunto estos hallazgos sugieren que el gen Lrrk no es esencial para viabilidad de las neuronas DAergicas de la mosca incrementando la actividad locomotora, aumentando su ciclo de vida, y reduciendo el estrés oxidativo. Nuestros resultados también indican que la reducción en la expresión del Lrrk en las neuronas DAergicas de las mocas transgénicas (TH>Lrrk-RNAi), les proporciona resistencia al estrés oxidativo y con ausencia de procesos neurodegenerativos. La presente investigación apoya la idea que una reducción/ supresión de la expresión del gene LRRK2 podría detener o prevenir los síntomas motrices del Parkinsonismo en individuos con riesgo de sufrir Parkinsonismo autosómico dominante por la inhibición de los procesos deletéreos generados por estrés oxidativo en las neuronas DAergicas. En conclusión, la inhibición farmacológica de la proteína LRRK2 o la supresión /reducción de la expresión del gene LRRK2 en las neuronas DAergicas, detendrían la neurodegeneración conducente a muerte neuronal y prevendrían de los síntomas motrices en personas con alto riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson.               

Para nuestros  lectores la idea que dos enfermedades tan diferentes como el Parkinson y la leucemia sean estudiadas por el grupo de Neurociencias es extraña. Sin embargo, desde una perspectiva molecular, esta diferencia es aparente, sino ¿cómo explicar el hecho que el nilotinib, (Tasigna®) un inhibidor farmacológico ampliamente utilizado contra la kinase Abelson (c-Abl) causante de leucemia, sea actualmente utilizada en el tratamiento experimental o clínico de EP? Estas observaciones sugieren que tanto las neuronas como las células leucémicas comparten rutas metabólicas similares de muerte/supervivencia neuronal. Claramente, estas dos enfermedades podrían ser tratadas con un mismo medicamento, y no sería por lo tanto sorprendente que un medicamento utilizado en combatir la leucemia pudiera, algún día, ser el medicamento que cure o alivie los síntomas clínicos de la EP. Es en este contexto, y nuestra experiencia previa en aproximaciones terapéuticas en modelos in vivo e in vitro, nos permitió postular la hipótesis que el proceso de muerte/supervivencia en células neuronales y cancerígenas podrían compartir mecanismos moleculares comunes inducidos por el estrés oxidativo y nos propusimos elucidar el mecanismo molecular de muerte (apoptosis) inducido por la ROT en células leucémicas. Consecuentemente, logramos evidenciar que la ROT induce muerte neuronal y en células leucémicas por un mecanismo de señalización común de estrés a ambas células. Estos hallazgos nos impulsaron a realizar otros estudios donde establecimos el efecto del estrés oxidativo generado a partir de cambios metabólicos, o por diversas moléculas de origen químico (v.gr. doxorubicina, y otras moléculas en desarrollo), como aproximación terapéutica contra la leucemia linfoblastica aguda en células Jurkat, y leucemia mieloide crónica en células K562.       

Tomadas en conjunto estas observaciones experimentales reportadas, nos permiten proponer que la regulación farmacológica o génica del estrés oxidativo sería la base del tratamiento de Parkinson y leucemia.  De hecho, mientras que el uso de una molécula antioxidante podría ser requerido para la reducción del estrés oxidativo en la EP, el empleo de la misma sustancia con capacidad pro-oxidante podría ser esencial para producir estrés oxidativo en exceso y acelerar el proceso de remoción de células malignas. Adicionalmente, la obtención de precursores neuronales en corto tiempo facilitaría los ensayos pre-clínicos de terapia celular en modelos in vivo de Parkinson.  

“¿Podríamos tratar la EP familiar en Antioquia con un medicamento utilizado para el tratamiento de la leucemia, o viceversa?”

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